Kromosom Philadelphia timbul akibat mutasi spontan yang berlaku secara rawak. Penemuan kromosom Philadelphia adalah bukti pertama dalam sejarah perubatan bahawa genetik dikaitkan dengan perkembangan barah. Apakah kromosom Philadelphia? Penyakit apa yang boleh disertai? Apakah kesan kromosom Philadelphia?
Isi kandungan
- Bagaimanakah bahan genetik manusia disusun? Apa itu kromosom?
- Apakah kromosom Philadelphia?
- Mengapa kromosom Philadelphia terbentuk?
- Proses kromosom dan neoplastik Philadelphia
- Peranan kromosom Philadelphia dalam diagnosis dan rawatan leukemia
Kromosom Philadelphia adalah gangguan dalam penyusunan bahan genetik manusia, yang berkaitan dengan kecenderungan perkembangan barah darah - leukemia. Pada tahun 1959, dua saintis Amerika yang bekerja di Philadelphia mengkaji sel darah pesakit yang menderita leukemia myeloid kronik (CML). Semasa menjalankan eksperimen, mereka melihat adanya kromosom yang dipendekkan dan dipendekkan secara tidak normal. Ketidaksamaan ini, khas untuk beberapa jenis kanker hematologi, kemudian disebut sebagai kromosom Philadelphia.
Bagaimanakah bahan genetik manusia disusun? Apa itu kromosom?
Sebelum kita membincangkan perihal terperinci kromosom Philadelphia, perlu diperkenalkan secara ringkas organisasi organ genetik manusia yang betul.
Setiap sel di dalam badan kita mempunyai kod genetik - untai ganda DNA, yang mengandungi semua maklumat yang diperlukan untuk perkembangan dan aktiviti sel ini. Tidak sukar untuk meneka bahawa jumlah maklumat ini sangat besar, yang menjadikan helai DNA tidak dapat dibayangkan panjang. DNA dalam bentuk ini tidak berpeluang masuk ke dalam nukleus sel - jadi ia mesti dikompres dan dibungkus secara khusus. Ini "bundel" DNA yang dipintal erat disebut kromosom.
Dengan betul, setiap sel mengandungi satu set 23 pasang kromosom untuk sejumlah 46 kromosom. Pada setiap pasangan, satu kromosom diwarisi dari ibu dan yang lain dari ayah. Pasangan kromosom terakhir disebut kromosom seks - ini adalah kromosom XX untuk wanita dan kromosom XY untuk lelaki.
Setiap kromosom mempunyai banyak gen yang, bergantung pada keperluan tubuh, dapat diaktifkan atau dinonaktifkan pada waktu tertentu. Gen mana yang dalam keadaan diaktifkan diterjemahkan ke dalam aktiviti sebenar sel - sama ada ia membiak pada masa ini, adakah ia menghasilkan protein, atau sedang berehat.
DNA manusia, yang dikemas dalam kromosom, tetap digunakan - ia sentiasa mengawal aktiviti sel. DNA boleh diubah dan rosak semasa proses harian inti sel. Perubahan seperti itu dalam bahan genetik disebut mutasi.
Mutasi boleh mempunyai ukuran dan akibat yang berbeza. Beberapa mutasi yang diedarkan secara minimum selalunya tidak memberi kesan kepada kehidupan sel. Mutasi besar yang mengubah struktur keseluruhan kromosom disebut penyimpangan kromosom struktur.
Sel ini mempunyai sejumlah besar sistem pertahanan untuk sentiasa menghilangkan mutasi yang muncul. Malangnya, disebabkan oleh beberapa faktor (seperti penuaan atau faktor persekitaran seperti sinaran pengion), sistem pembaikan DNA boleh menjadi tidak berkesan. Dalam keadaan seperti itu, mutasi menjadi kekal dan boleh menyebabkan perkembangan penyakit genetik.
Apakah kromosom Philadelphia?
Kromosom Philadelphia adalah contoh gangguan struktur kromosom. Peralihan bersama bertanggungjawab untuk pembentukannya, iaitu sejenis mutasi di mana dua kromosom pecah dan bertukar serpihan lengan mereka satu sama lain.
Kromosom Philadelphia terbentuk ketika pertukaran berlaku antara kromosom 9 dan 22. Translokasi timbal balik membawa kepada pemanjangan kromosom 9 dan pemendekan kromosom 22.
Sebagai hasil pemeriksaan sitogenetik, kehadiran kromosom Philadelphia dalam sel ditandai secara skematik dengan t (9; 22) (q34; q11) - singkatan ini menunjukkan pertukaran pecahan lengan panjang tertentu (q) antara kromosom 9 dan 22.
Mengapa kromosom Philadelphia terbentuk?
Walaupun kromosom Philadelphia adalah kelainan genetik, ia bukan sifat yang diwarisi. Kromosom Philadelphia timbul akibat mutasi spontan yang berlaku secara rawak - tidak diketahui mengapa ia berlaku pada beberapa orang dan bukan pada orang lain.
Satu-satunya faktor persekitaran yang terbukti berkaitan dengan peningkatan risiko pembentukan kromosom Philadelphia (serta perubahan genomik lain) adalah pendedahan kepada radiasi pengion.
Proses kromosom dan neoplastik Philadelphia
Sekarang setelah kita mengetahui bagaimana kromosom Philadelphia terbentuk, perlu ditanya: apakah kesan kehadirannya di dalam sel? Malangnya, penggantian pecahan kromosom, selain mengubah penampilannya, membawa akibat yang lebih serius.
Perlu dinyatakan di sini bahawa serpihan bahan genetik tertentu dipindahkan di antara kromosom. Dalam kes kromosom Philadelphia, gen BCR dipindahkan dari kromosom 22 ke kawasan gen ABL, yang terletak di kromosom 9. Dengan cara ini, gen fusi yang disebut diciptakan, iaitu diciptakan dengan bergabung dengan dua gen.
Gen ABL tergolong dalam kumpulan gen unik yang disebut proto-oncogens. Dalam keadaan normal, fungsinya tetap di bawah pengawasan berterusan - gen sentiasa "diawasi" sehingga tidak diaktifkan secara berlebihan. Menggabungkan gen BCR-ABL menyebabkan kehilangan kawalan ini. ABL kemudian menjadi onkogen - iaitu gen yang membawa kepada barah.
Gen BCR-ABL yang baru terbentuk membawa kepada penghasilan protein yang berterusan yang memberi kesan besar kepada aktiviti sel. Protein ini membawa kepada penggandaan sel yang berterusan dan cepat yang tidak terkawal. Selain itu, sel-sel ini berhenti mati secara semula jadi dan menjadi "kekal".
Kami mengaitkan perihal ini mengenai tingkah laku sel dengan barah. Dan memang demikian, kerana kromosom Philadelphia adalah salah satu mekanisme perkembangan leukemia yang ditentukan secara genetik.
Pembentukan leukemia dikaitkan dengan pendaraban sel darah putih yang tidak terkawal. Kromosom Philadelphia, yang terdapat dalam sel-sel prekursor di sumsum tulang, menghasilkan sejumlah besar leukosit, yang kemudian masuk ke dalam aliran darah dan dapat menyusup ke pelbagai organ.
Jenis leukemia yang paling biasa dikaitkan dengan kromosom Philadelphia adalah leukemia myeloid kronik (CML) - kromosom Philadelphia dikesan pada lebih daripada 90% pesakit dengan penyakit ini.
Namun, kehadiran kromosom Philadelphia bukan satu-satunya asas untuk memenuhi syarat leukemia sebagai CML, kerana ia juga boleh berlaku pada jenis leukemia lain. Ini termasuk, antara lain:
- leukemia limfoblastik akut (SEMUA)
- (kurang biasa) leukemia myeloid akut (AML)
- leukemia jenis campuran
Peranan kromosom Philadelphia dalam diagnosis dan rawatan leukemia
Penemuan kromosom Philadelphia membuka sejumlah kemungkinan dalam diagnosis dan terapi leukemia. Diagnosis dan klasifikasi jenis leukemia kini berdasarkan beberapa jenis penyelidikan:
- pengiraan darah periferal dengan smear
- dan kajian sel sumsum tulang
Terima kasih kepada kemajuan dalam sitogenetik (keupayaan untuk melihat sel di bawah mikroskop dengan pembesaran yang sangat tinggi) dan diagnostik molekul (analisis DNA langsung), dalam kes leukemia yang disyaki, kedua-dua ujian gen kromosom Philadelphia dan BCR-ABL dilakukan. Pengesahan kehadiran mereka adalah asas untuk diagnosis leukemia myeloid kronik (CML).
Kromosom Philadelphia, seperti disebutkan sebelumnya, juga dapat ditemukan pada jenis leukemia lain. Ini kemudian menjadi faktor yang berguna dalam mengklasifikasikan dan mempengaruhi pilihan terapi - jenis leukemia tertentu ditakrifkan sebagai:
- Ph (Philadelphia) -positif
- atau Ph-negatif
Sekiranya terdapat kromosom Philadelphia, pesakit biasanya layak untuk terapi sasaran dengan imatinib dan turunannya (lihat di bawah).
Sebagai tambahan kepada kejayaan dalam mengetahui hubungan mutasi kromosom dengan perkembangan kanker hematologi, penyelidikan mengenai kromosom Philadelphia dan gen BCR-ABL menghasilkan pengembangan kaedah terapi antikanker yang moden dan disasarkan.
Berkat penemuan protein - produk gen BCR-ABL, yang menyebabkan pendaraban sel yang berterusan dan tidak terkawal, kumpulan ubat baru telah dikembangkan. Protein ini disebut tirosin kinase, dan ubat-ubatan yang menghalang aktivitinya disebut perencat tirosin kinase.
Imatinib adalah penyekat tirosin kinase pertama yang diperkenalkan ke pasaran farmaseutikal. Penggunaan ubat ini dalam rawatan leukemia myeloid kronik merupakan titik perubahan - ubat ini sangat berkesan dan meningkatkan prognosis pesakit secara signifikan. Pada masa ini, terdapat lebih banyak persediaan yang tersedia di pasaran dengan mekanisme tindakan yang serupa dengan Imatinib. Mereka digunakan, antara lain, pada pesakit yang Imatinib tidak memberikan tindak balas yang diharapkan.
Sitogenetik kromosom Philadelphia juga berguna dalam memantau perjalanan penyakit dan menilai tindak balas terhadap rawatan. Penurunan bilangan sel dengan kromosom Philadelphia di sumsum tulang menunjukkan tindak balas positif terhadap terapi.
Bibliografi:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Kromosom Philadelphia dalam leukemogenesis" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, akses dalam talian
- "Warisan kromosom Philadelphia" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1 Ogos; 117 (8), akses dalam talian
Baca lebih banyak artikel oleh pengarang ini
