Faktor nekrosis tumor adalah sitokin pro-radang. Ini bermaksud bahawa mereka adalah protein yang terlibat dalam menyebabkan keradangan. Dua jenis sitokin ini telah dikenali: TNF-alpha dan TNF-beta. Nama protein ini adalah kependekan dari faktor nekrosis tumor, yang bermaksud faktor nekrosis tumor. Bagaimana faktor nekrosis tumor berfungsi? Bagaimana perencat TNF-alpha digunakan untuk merawat penyakit?
Isi kandungan
- Apa itu apoptosis?
- Bagaimana faktor nekrosis tumor berfungsi?
- Bagaimana TNF-alpha mempengaruhi perubahan neoplastik?
- Dari mana datangnya mekanisme dwi tindakan TNF-alpha?
- Apa gejala yang menyebabkan kenaikan tahap TNF dalam badan?
- TNF-alpha sebagai ubat
- Perencat TNF-alpha sebagai ubat
- Perencat TNF dalam rawatan artritis reumatoid
- Penghambat TNF dalam rawatan barah
- Perencat TNF yang berlaku secara semula jadi
Faktor nekrosis tumor mengaktifkan proses kematian sel bunuh diri yang dirancang, iaitu apoptosis. Ini adalah mekanisme yang melindungi tubuh daripada pendaraban sel bermutasi gen yang berlebihan. Apabila proses apoptosis gagal, karsinogenesis berlaku. Kebolehan pro-apoptosis TNF-alpha telah menemui aplikasi klinikal dalam terapi anti-barah.
Sayangnya, penggunaan ubat ini dikaitkan dengan kesan sampingan yang serius. TNF-alpha hanya jarang diberikan secara tempatan ke kawasan tumor.
Sebaliknya, perencat TNF mempunyai potensi terapeutik yang jauh lebih luas, yang disebabkan oleh kesan imunosupresif dan imunomodulator mereka biasanya digunakan dalam rawatan penyakit autoimun.
Apa itu apoptosis?
Apoptosis memainkan peranan penting dalam menjaga keseimbangan proses penciptaan dan kematian sel dalam tubuh manusia. Fenomena patologi yang terhasil dari penghambatan kematian sel yang dirancang adalah pembentukan neoplasma. Salah satu mekanisme yang mendorong apoptosis adalah pengaktifan reseptor yang terletak di membran sel. Struktur membran ini disebut domain kematian. Pengaktifan mereka berlaku, antara lain, setelah penyambungan molekul isyarat yang sesuai, misalnya TNF-alpha.
Apabila apoptosis dimulakan kerana rangsangan reseptor oleh zat pengaktif, fasa eksekutif mengikuti dengan cepat. Enzim yang tepat menguraikan blok protein yang terdapat di dalam sel. DNA dalam nukleus dipadatkan dan kemudian dipotong-potong. Akhirnya, seluruh serpihan sel menjadi badan apopototik yang diliputi oleh sel-sel mangsa imun. TNF-alpha yang dirembeskan mempunyai keupayaan untuk menarik neutrofil dan merangsang fagositosis. Ini penting dalam membuang sel apoptosis yang tersisa dari sel.
Oleh kerana proses apoptosis, enzim sel tidak menembusi dan tisu yang sihat tidak rosak semasa pemusnahan sel yang bermutasi.
Bagaimana faktor nekrosis tumor berfungsi?
Faktor nekrosis tumor dihasilkan oleh sel-sel sistem imun, terutamanya monosit dan makrofag. Pelepasan TNF dirangsang oleh rangsangan seperti:
- endotoksin
- sel barah
- toksin bakteria
- parasit
- virus
- ubat-ubatan tertentu
Peranan utama TNF adalah mengatur aktiviti sel-sel imun. TNF, yang merupakan bahan endogen, iaitu pro-radang yang dihasilkan oleh badan. Ia memiliki kemampuan untuk mendorong demam, radang dan menghambat proses pembentukan barah. Ia juga terlibat dalam menyekat replikasi virus dan menghasilkan tindak balas imun dalam bentuk sepsis.
Penyelidikan menunjukkan bahawa deregulasi pengeluaran TNF terlibat dalam pengembangan banyak penyakit. Ini termasuk penyakit Alzheimer, barah, kemurungan utama, psoriasis dan penyakit radang usus (IBD).
Bagaimana TNF-alpha mempengaruhi perubahan neoplastik?
Faktor nekrosis tumor bertentangan dua kali ganda dengan karsinogenesis. Ini bermakna, bergantung pada dos, mereka mungkin mempunyai sifat anti-barah atau merangsang pembentukan metastasis.
Tahap rendah TNF merangsang pertumbuhan jisim tumor. Di bawah pengaruhnya, apoptosis sel mutan dihambat, sementara sel yang sihat di sekitar lesi neoplastik terjejas. Pada masa yang sama, sel yang berpenyakit melekat pada endotelium vaskular. Ini membawa kepada perjalanan mereka melalui kapal, yang mengakibatkan penyebaran perubahan neoplastik ke seluruh badan. Tahap TNF-alpha meningkat ketika barah tertentu berkembang. Tahap tinggi zat ini dalam darah menunjukkan peningkatan proses penyakit. Oleh itu, penentuan kepekatan TNF-alpha digunakan dalam diagnosis.
Kepekatan TNF-alpha yang tinggi menyebabkan nekrosis hemoragik pada tumor pepejal. Bahan ini menyebabkan kerosakan pada endothelium saluran darah tumor. Ia juga menghalang pertumbuhan, pendaraban dan fungsi sel, baik yang sakit maupun yang sihat. Fakta ini antara lain mengakibatkan ketoksikan tinggi TNF-alpha yang digunakan sebagai ubat anti-barah.
Dari mana datangnya mekanisme dwi tindakan TNF-alpha?
Kedua-dua kesan bertentangan yang disebabkan oleh faktor nekrosis tumor adalah disebabkan oleh tindak balas bergantung kepada dos yang disebabkan oleh rangsangan reseptor kematian oleh bahan ini. Selepas pengaktifan mereka, terdapat dua kemungkinan jalan untuk perkembangan keadaan di dalam sel. Salah satunya adalah pengaktifan proses yang bertujuan mempertahankan sel daripada kematian. Ini membawa kepada sintesis pelbagai protein yang terlibat dalam kelangsungan hidup dan pendaraban sel.
Reaksi kedua yang mungkin adalah untuk memulakan jalan apoptosis. Berkat itu, pendaraban dan pembezaan sel barah dihentikan. Walau bagaimanapun, kematian sel yang disebabkan oleh TNF memainkan peranan kecil berbanding dengan peranannya yang sangat besar dalam keradangan. Faktor nekrosis tumor mengaktifkan sel-sel sistem imun. Ia meningkatkan penyerapan neutrofil dan merangsang pendaraban dan pengkhususan limfosit T dan B. Oleh itu, ia membantu secara aktif membuang perubahan neoplastik.
Apa gejala yang menyebabkan kenaikan tahap TNF dalam badan?
Peningkatan kepekatan TNF tempatan menyebabkan gejala utama keradangan:
- suhu yang lebih tinggi
- edema
- kemerahan
- sakit
- kehilangan fungsi organ
Tahap tinggi TNF sistemik menghasilkan simptom yang serupa dengan kejutan hipotensi. Ini adalah keadaan di mana terdapat kegagalan pelbagai organ dan kehilangan kesedaran akibat tindak balas akut badan terhadap bahan ini. Oleh itu, TNF-alpha sebagai ubat anti-barah hanya diberikan secara tempatan di dalam tumor.
Pendedahan berpanjangan pada tahap rendah TNF berlaku semasa perkembangan barah. Kehadiran jangka panjang faktor nekrosis tumor yang tinggi menyebabkan sindrom pembaziran.
Peningkatan tahap TNF-alpha dalam badan dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap alahan. Bahan ini juga mungkin terlibat dalam perkembangan asma. Para saintis kini menghubungkan genesis banyak penyakit autoimun dengan tahap faktor pertumbuhan yang tidak normal dalam tubuh.
TNF-alpha sebagai ubat
Sejarah TNF-alpha dalam perubatan bermula pada akhir abad ke-19. Pakar bedah yang berpangkalan di New York William Coley memerhatikan tumor malignan menyusut selepas suntikan bakteria streptokokus topikal Streptococcus pyogenes. Pada peringkat seterusnya, penyelidik mula menggunakan mikroorganisma yang dibunuh oleh suhu tinggi. Kajian menunjukkan bahawa penyusutan tumor tidak berkaitan dengan bakteria hidup itu sendiri, tetapi dengan zat-zat yang merupakan bagian dari dinding sel mereka. Nekrosis fibrosarcoma hemoragik berkembang pada haiwan makmal yang diberikan polisakarida, yang merupakan bahagian dinding sel bakteria.
Pada tahun 1975, sitokin diasingkan yang terbentuk dalam tindak balas imun terhadap polisakarida bakteria yang ditemui oleh William Coley. Ternyata protein kekebalan tubuh ini, dan bukan bahan bakteria, yang menyebabkan nekrosis hemoragik tumor. Bahan itu diberi nama "faktor nekrosis tumor alpha"atau TNF-alpha untuk jangka pendek.
Faktor nekrosis tumor alpha telah digunakan sebagai ubat anti-barah. Kerana kesan toksiknya yang kuat pada tubuh, ia tidak dapat diberikan secara sistematik. Ia hanya digunakan secara topikal untuk merawat tumor. Penyelidikan masih dijalankan untuk mengubahsuai bahan ini untuk mendapatkan ubat dengan ketoksikan yang berkurang dan keberkesanan yang meningkat.
Perencat TNF-alpha sebagai ubat
Inhibitor TNF adalah ubat yang menekan tindak balas fisiologi terhadap faktor nekrosis tumor (TNF) sebagai sebahagian daripada tindak balas keradangan.
Faktor nekrosis tumor terlibat dalam perkembangan gangguan autoimun dan imun. Kumpulan gangguan ini merangkumi penyakit seperti:
- artritis reumatoid
- spondylitis ankylosing
- penyakit radang usus
- psoriasis
- pyoderma
- asma tahan api
Oleh itu, penyelidikan masih dilakukan pada inhibitor TNF baru yang dapat digunakan dalam pengobatan penyakit ini.
Oleh kerana peranan TNF-alpha dalam membuang sel barah, penghambat protein ini merangsang pembentukan perubahan neoplastik seperti limfoma. Kesan sampingan lain dari ubat ini termasuk:
- jangkitan (terutamanya pengaktifan semula tuberkulosis laten)
- kegagalan jantung
- aruhan autoantibody
- reaksi tapak suntikan
Penghambatan aktiviti TNF dapat dicapai dengan antibodi monoklonal. Kumpulan ubat ini merangkumi:
- infliximab
- adalimumab
- sijil
- golimumab
Penyekat aktiviti TNF juga dapat disebabkan oleh penggunaan protein reseptor rekombinan yang menyekat reseptor faktor nekrosis tumor. Ubat yang berfungsi dengan cara ini adalah etanercept.
Perencat TNF dalam rawatan artritis reumatoid
Faktor nekrosis tumor telah terbukti memainkan peranan penting dalam perkembangan artritis reumatoid. Tahap TNF terbukti meningkat pada kedua-dua cecair sinovial dan sinovium pesakit rheumatoid arthritis. Ini membawa kepada keradangan tempatan.
Penggunaan klinikal perencat TNF dalam artritis reumatoid telah dibuktikan oleh Marc Feldmann dan Ravinder N. Mainia. Ubat-ubatan anti-TNF membantu menghilangkan aktiviti abnormal sel-sel B yang bertanggungjawab untuk perkembangan penyakit ini.
Terapi yang menggabungkan perencat TNF dengan metotreksat juga terbukti lebih berkesan dalam mengembalikan kualiti hidup penghidap rheumatoid arthritis berbanding terapi ubat tunggal.
Penghambat TNF dalam rawatan barah
Oleh kerana penyertaan TNF yang telah dijelaskan sebelumnya dalam pembentukan metastasis, penghambat bahan ini mendapati penggunaannya sebagai ubat antikanker yang berpotensi.
Terapi anti-TNF hanya menunjukkan keberkesanan sederhana dalam rawatan barah.
Infliximab, penghambat TNF-alpha, menghasilkan penstabilan penyakit yang berpanjangan pada beberapa pesakit.
Ubat lain dalam kumpulan ini, etanercept, telah dikaji dalam rawatan pesakit barah payudara dan barah ovari. Ia juga menunjukkan penstabilan keadaan penyakit pada pesakit.
Sebaliknya, kajian penggunaan ubat-ubatan ini dalam rawatan pesakit dengan barah pankreas lanjut tidak menunjukkan keberkesanan yang memuaskan berbanding dengan plasebo.
Perencat TNF yang berlaku secara semula jadi
Kajian terbaru menunjukkan bahawa juga bahan aktif yang terkandung dalam tumbuhan dapat memiliki kemampuan untuk menghambat TNF-alpha. Sifat ini mempunyai curcumin yang terdapat pada kunyit dan katekin yang berasal dari teh hijau.
Terdapat juga kajian yang menunjukkan bahawa sifat anti-radang ganja dan Echinacea dikaitkan dengan penghambatan faktor nekrosis tumor.
Sumber:
- Peranan faktor nekrosis tumor (TNF) dan reseptornya dalam periodontitis berdasarkan literatur, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, hlm. 49-51
- Reseptor kematian - sasaran molekul ubat antikanker, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Pemberian isyarat faktor nekrosis tumor". Kematian Sel Berbeza. 10 (1): 45–65. akses dalam talian
- Chen G, Goeddel DV (2002)."Isyarat TNF-R1: jalan yang indah". Sains.296 (5573): 1634–5., Akses Dalam Talian
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Peraturan percambahan, kelangsungan hidup dan apoptosis oleh anggota keluarga super TNF". Biokimia. Farmakol. 66 (8): 1403–8. akses dalam talian
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (Mei 2006). "Alkylamides dari Echinacea adalah kelas baru cannabinomimetics. Kesan imunomodulator bergantung kepada reseptor jenis 2 dan Cannabinoid". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. akses dalam talian
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (Januari 2017). "TLR-isyarat dan sitokin proinflamasi sebagai pemacu tumorigenesis". Sitokin. 89: 127–135. akses dalam talian
- Feldmann M, Maini RN (Oktober 2003). "Anugerah Penyelidikan Perubatan Klinikal Lasker. TNF ditakrifkan sebagai sasaran terapi untuk rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun lain". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. akses dalam talian
Baca lebih banyak artikel oleh pengarang ini
