Kadcyla

1 botol mengandungi 100 mg (160 mg) serbuk untuk penyusunan semula 5 ml (8 ml) larutan pekat trastuzumab emtansin pada kepekatan 20 mg / ml untuk infusi selepas pemulihan.

Tindakan

Ubat antikanker. Trastuzumab emtansine adalah konjugat antibodi-ubat yang mengandungi trastuzumab, antibodi monoklonal anti-HER2 IgG1 manusiawi, yang dihubungkan secara kovalen ke DM1 (derivatif maytansin, penghambat mikrotubulus) melalui pautan thioether MCC yang stabil (4- cyclohexane-1-carbox . Emtansine adalah kompleks MCC-DM1. Konjugasi DM1 dengan trastuzumab menyebabkan tindakan selektif ubat sitotoksik terhadap sel tumor HER2 yang berlebihan, sehingga meningkatkan kepekatan intraselular DM1 secara langsung dalam sel tumor. Setelah mengikat HER2, trastuzumab emtansine adalah internalisasi yang dimediasi reseptor diikuti oleh degradasi lisosom, melepaskan katabolit yang mengandung DM1 (terutamanya lisin-MCC-DM1). Mekanisme tindakan trastuzumab emtansine dimediasi oleh aktiviti trastuzumab dan DM1. Trastuzumab emtansine, seperti trastuzumab, mengikat ke domain IV domain ekstraselular (ECD) reseptor, serta reseptor Fcγ dan melengkapkan C1q. Selanjutnya, ia menghalang aktiviti domain ECD reseptor HER2, menghalang isyarat laluan fosfatidilinositol 3-kinase (PI3-K) dan memediasi sitotoksisitas sel bergantung kepada antibodi (ADCC) pada sel barah payudara manusia yang terlalu banyak menyatakan HER2. DM1 mengikat tubulin. Dengan menghalang polimerisasi tubulin, kedua DM1 dan trastuzumab emtansine menyebabkan sel-sel berhenti dalam fasa G2 / M kitaran sel, yang akhirnya menyebabkan kematian sel dengan apoptosis. Pautan MCC mengurangkan pelepasan DM1 sistemik dan meningkatkan kepekatannya di lokasi sasaran. Trastuzumab emtansine diasingkan dan kemudian dikatabolisme oleh proteolisis di lisosom sel. DM1 dimetabolisme terutamanya oleh CYP3A4 dan pada tahap yang lebih rendah oleh CYP3A5. T0.5 trastuzumab kira-kira 4 hari. Tidak ada pengumpulan trastuzumab emtansine berikutan beberapa suntikan intravena yang diberikan pada selang 3 minggu. Usia tidak mempunyai kesan terhadap farmakokinetik trastuzumab emtansine.

Dos

Secara intravena. Penyediaannya harus diresepkan oleh doktor dan diberikan di bawah pengawasan profesional kesihatan yang berpengalaman dalam merawat pesakit barah. Pesakit yang menerima trastuzumab emtansine harus mempunyai barah HER2-positif - imunohistokimia (IHC) skor 3+ atau nisbah ≥2 ​​pada hibridisasi in situ (ISH). Ujian mesti dilakukan menggunakan ujian diagnostik in vitro (IVD) dengan penandaan CE. Sekiranya ujian CE IVD tidak tersedia, ujian harus dilakukan dengan ujian lain yang disahkan. Untuk mengelakkan kesilapan perubatan, penting untuk memeriksa label botol untuk memastikan bahawa ubat yang disediakan dan diberikan adalah Kadcyla (trastuzumab emtansine) dan bukan Herceptin (trastuzumab). Dos yang disyorkan ialah 3.6 mg / kg berat badan. diberikan sebagai infus intravena setiap 3 minggu (kitaran 21 hari). Pesakit harus dirawat sehingga perkembangan tumor atau pencapaian keracunan yang tidak dapat diterima. Dos permulaan harus diberikan sebagai infus intravena selama 90 minit. Tempat suntikan harus dipantau dengan teliti kerana ubat boleh menembusi subkutan semasa pemberian. Sekiranya infusi sebelumnya telah ditoleransi dengan baik, dos seterusnya boleh diberikan sebagai infus selama 30 minit. Pesakit harus diperhatikan semasa infusi dan sekurang-kurangnya 30 minit selepas itu. Kadar infusi harus dikurangkan atau terganggu jika pesakit mengalami gejala yang berkaitan dengan infus. Trastuzumab emtansine harus dihentikan sekiranya berlaku reaksi infusi yang mengancam nyawa. Ubat untuk reaksi infusi alergi / anafilaksis serta peralatan kecemasan harus tersedia untuk digunakan dengan segera. Sekiranya dos yang dirancang hilang, ia harus diberikan secepat mungkin; jangan tunggu sehingga kitaran seterusnya. Jadual dos harus disesuaikan untuk mengekalkan selang dos 3 minggu. Dos seterusnya harus diberikan mengikut cadangan dos. Pengurusan kesan sampingan mungkin termasuk pemberhentian terapi secara berkala, pengurangan dos, atau penghentian rawatan. Jadual pengurangan dos (dos permulaan 3.6 mg / kg): pengurangan dos pertama 3 mg / kg; pengurangan dos kedua 2.4 mg / kg bw; jika pengurangan dos lebih lanjut diperlukan, rawatan harus dihentikan. Garis panduan pengubahsuaian dos untuk peningkatan AST dan ALT: Gred 2 (> 2.5 hingga ≤5 x ULN) - tidak perlu penyesuaian dos; gred 3 (> 5 hingga ≤20 x ULN) - gunakan persediaan jika AST / ALT menurun ke gred ≤ 2 (> 2.5 hingga 20 x ULN) - menghentikan rawatan. Peraturan pengubahsuaian dos untuk hiperbilirubinemia: gred 2 (> 1,5 hingga ≤3 x ULN) - gunakan sediaan apabila tahap bilirubin telah menurun hingga gred ≤1. (> ULN hingga 1.5 x ULN), tidak perlu penyesuaian dos; gred 3 (> 3 hingga ≤10 x ULN) - gunakan sediaan sekiranya kepekatan bilirubin turun ke ≤ gred 1 (> ULN hingga 1.5 x ULN), kemudian kurangkan dos (lihat jadual pengurangan dos); Gred 4 (> 10 x ULN) - Rawatan akhir. Peraturan pengubahsuaian dos untuk trombositopenia: gred 3 (kepekatan platelet 25,000 hingga 3) - gunakan sediaan ketika kepekatan platelet ≤1. (mis., ≥75,000 / mm3); tidak perlu penyesuaian dos; Gred 4 (kepekatan platelet 3) - gunakan sediaan apabila kepekatan platelet mencapai ≤1. (mis. ≥75,000 / mm3) kemudian kurangkan dos (lihat jadual pengurangan dos). Prinsip pengubahsuaian dos pada pesakit dengan disfungsi ventrikel: LVEF 45% - teruskan terapi; LVEF 40% hingga ≤45% dengan pengurangan pecahan pelepasan secara serentak oleh - jangan gunakan sediaan; Menilai semula LVEF dalam masa 3 minggu, jika LVEF masih ≥10 mata peratusan dari awal, hentikan rawatan; CHF simtomatik - menghentikan rawatan. Kanak-kanak dan remaja: keselamatan dan keberkesanan pada kanak-kanak dan remaja di bawah 18 tahun belum terbukti kerana kanser payudara yang disebarkan (MBC) tidak dijumpai pada populasi ini. Kumpulan pesakit khas. Terapi harus terganggu buat sementara waktu pada pesakit yang mengalami neuropati periferal Gred 3 atau 4 sehingga mencapai Gred ≤2; ketika memulakan semula rawatan, pertimbangan dapat diberikan untuk mengurangi dos seperti yang dijelaskan dalam jadual pengurangan dos. Tidak diperlukan penyesuaian dos untuk pesakit yang berumur 65 tahun; data tidak mencukupi untuk menentukan keselamatan dan keberkesanan terapi pada pesakit berusia ≥75 tahun. Tidak diperlukan penyesuaian dos permulaan pada pesakit dengan gangguan buah pinggang ringan atau sederhana; Potensi keperluan penyesuaian dos pada pesakit dengan kekurangan buah pinggang yang teruk tidak dapat ditentukan dan oleh itu pesakit ini harus dipantau dengan teliti. Tidak diperlukan penyesuaian dos permulaan pada pesakit dengan gangguan hepatik ringan atau sederhana. Trastuzumab emtansine belum dikaji pada pesakit dengan gangguan hati yang teruk; berhati-hati harus dilakukan semasa merawat pesakit dengan gangguan hati kerana hepatotoksisitas yang diketahui yang diamati semasa rawatan. Cara memberi. Penyediaannya harus dilarutkan dan dicairkan oleh pegawai perubatan dan diberikan sebagai infus intravena. Ia tidak boleh diberikan sebagai bolus atau suntikan cepat.

Petunjuk

Monoterapi pesakit dewasa dengan barah payudara maju atau metastatik HER2-positif, tidak dapat dikendalikan, yang sebelumnya dirawat dengan trastuzumab dan taksana, secara gabungan atau secara berasingan. Pesakit yang sebelumnya telah menjalani rawatan untuk penyakit tempatan atau umum, atau yang telah berulang selama atau dalam 6 bulan setelah menyelesaikan terapi tambahan.

Kontraindikasi

Hipersensitiviti terhadap bahan aktif atau bahan lain dari sediaan.

Langkah berjaga-berjaga

Kes penyakit paru-paru interstisial (ILD), termasuk radang paru-paru, telah dilaporkan dalam ujian klinikal dengan trastuzumab emtansine; ada yang dikaitkan dengan kegagalan pernafasan akut atau membawa maut. Penghentian rawatan dengan persiapan disyorkan pada pesakit yang didiagnosis dengan ILD atau radang paru-paru. Pesakit dengan dyspnoea pada waktu rehat, berkaitan dengan komplikasi barah lanjut dan penyakit yang berkaitan mungkin berisiko tinggi mengalami komplikasi paru. Semasa rawatan dengan persiapan, hepatotoksisitas dan gangguan hati dan saluran empedu yang teruk, termasuk hipertrofi regeneratif nodular (NRH) hati dan kematian akibat kecederaan hati yang disebabkan oleh ubat diperhatikan; komorbiditi dan / atau ubat-ubatan bersamaan yang diketahui mempunyai potensi hepatotoksik juga mungkin terjejas. Fungsi hati harus dipantau sebelum dimulainya rawatan dan sebelum dosis berikutnya. Pesakit dengan peningkatan ALT awal (mis. Dikaitkan dengan metastasis hati) cenderung mengalami kegagalan hepatik dan berisiko tinggi ketoksikan hati Gred 3-5 atau peningkatan tahap makmal hati. Kes NRH didiagnosis dengan mengambil biopsi hati. Perkembangan NRH harus dipertimbangkan pada semua pesakit dengan tanda-tanda klinikal hipertensi portal dan / atau gambar seperti sirosis yang dilihat pada imbasan CT hati, tetapi dengan tahap transaminase serum normal dan tidak ada bukti sirosis lain. Sekiranya NRH didiagnosis, rawatan dengan persiapan harus dihentikan. Ia belum dipelajari pada pesakit dengan transaminase serum> 2,5 x ULN (had atas normal) atau dengan jumlah bilirubin> 1,5 x ULN sebelum permulaan rawatan. Sekiranya tahap transaminase serum> 3 x ULN dan, pada masa yang sama, kepekatan bilirubin total> 2 x ULN, rawatan harus ditamatkan. Perlu berhati-hati dalam merawat pesakit dengan gangguan hati. Terdapat peningkatan risiko disfungsi ventrikel kiri semasa rawatan. Pada pesakit yang dirawat dengan trastuzumab emtansine, penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) pada 50 tahun) diperhatikan, dengan nilai LVEF rendah awal (25 kg / m2). Ujian fungsi jantung standard (echocardiogram atau angiografi radioisotop multi-gated) harus dilakukan sebelum memulakan rawatan dan pada selang waktu biasa (mis. Setiap 3 bulan). LVEF pesakit pada peringkat awal adalah ≥50% dalam kebanyakan ujian klinikal. Pesakit dengan kegagalan jantung kongestif, aritmia teruk yang memerlukan rawatan, riwayat infark miokard, atau angina tidak stabil dalam tempoh 6 bulan sebelum pengacakan, atau dengan dyspnoea pada waktu rehat kerana kanser lanjut, dikeluarkan dari kajian ini. Sekiranya terdapat gangguan ventrikel kiri, dos seterusnya harus ditunda atau terapi harus dihentikan. Kesan rawatan trastuzumab emtansine pada pesakit yang menghentikan rawatan trastuzumab kerana reaksi yang berkaitan dengan infus belum dikaji; terapi dengan ubat ini tidak digalakkan dalam kumpulan pesakit ini. Terapi harus dihentikan pada pesakit yang mengalami reaksi yang berkaitan dengan infus sehingga gejala hilang. Permulaan terapi harus dipertimbangkan berdasarkan penilaian klinikal mengenai keparahan reaksi. Rawatan harus dihentikan sekiranya berlaku reaksi infusi yang mengancam nyawa. Kesan rawatan trastuzumab emtansine pada pesakit yang dihentikan dari trastuzumab kerana hipersensitiviti belum dikaji; Penggunaan trastuzumab emtansine pada pesakit ini tidak digalakkan. Pesakit harus dipantau untuk reaksi hipersensitiviti / alergi yang mana gejala mungkin sama dengan reaksi yang berkaitan dengan infus; reaksi anafilaksis yang teruk telah diperhatikan. Sekiranya hipersensitiviti (dengan peningkatan reaksi semasa infus berikutnya) berlaku, rawatan dengan trastuzumab emtansine harus dihentikan.Oleh kerana risiko kejadian hemoragik (termasuk CNS, pernafasan, dan pendarahan gastrousus), berhati-hati harus dilakukan dan pemantauan tambahan dipertimbangkan ketika diberikan bersama dengan antikoagulan atau obat antiplatelet. Adalah disyorkan agar jumlah platelet dipantau sebelum pemberian setiap dos trastuzumab emtansine. Pesakit dengan trombositopenia (≤100,000 / mm3) dan pesakit yang menerima terapi antikoagulan (mis. Warfarin, heparin, heparin dengan berat molekul rendah) harus dipantau secara ketat selama rawatan dengan trastuzumab emtansine. Trastuzumab emtansine belum dikaji pada pesakit dengan jumlah platelet ≤100,000 / mm3 sebelum permulaan terapi. Sekiranya trombositopenia bertambah buruk ke Gred 3 atau lebih tinggi (3), sediaan tidak boleh digunakan sehingga ketoksikan menurun ke Gred 1 (≥75,000 / mm3). Dalam ujian klinikal dengan trastuzumab emtansine, neuropati periferal kelas 1, terutamanya sensori, telah berlaku. Pesakit dengan neuropati periferal Gred ≥3 dikeluarkan dari penyertaan dalam ujian klinikal. Rawatan pesakit dengan neuropati periferal Gred 3 atau 4 harus terganggu secara berkala sehingga komplikasi dikurangkan ke Gred ≤2. Pesakit harus dipantau secara berkala untuk tanda-tanda neurotoksisitas. Untuk meningkatkan kebolehkesanan sediaan biologi, nama dagang ubat yang diberikan harus ditulis dengan jelas (atau dinyatakan) dalam fail pesakit. Keselamatan dan keberkesanan ubat pada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun belum terbukti kerana kanser payudara yang disebarkan tidak dijumpai pada populasi ini. Ia tidak boleh diberikan sebagai bolus atau suntikan cepat.

Aktiviti yang tidak diingini

Sangat biasa: jangkitan saluran kencing, trombositopenia, anemia, hipokalaemia, insomnia, neuropati periferal, sakit kepala, pendarahan, epistaksis, batuk, dispnea, stomatitis, cirit-birit, muntah, mual, sembelit, mulut kering, sakit perut , ruam, sakit muskuloskeletal, arthralgia, myalgia, keletihan, demam, asthenia, menggigil, peningkatan transaminase. Biasa: neutropenia, leukopenia, hipersensitiviti, pening, dysgeusia, gangguan ingatan, sindrom mata kering, konjungtivitis, gangguan penglihatan, peningkatan lacrimation, disfungsi ventrikel kiri, hipertensi, dispepsia, pendarahan gingiva, pruritus, alopecia, penyakit kuku , eritrodysaesthesia palmar-plantar, urtikaria, edema periferal, peningkatan fosfatase alkali, reaksi berkaitan infus (kemerahan kulit, menggigil, demam, dispnea, tekanan darah rendah, mengi, bronkospasme, takikardia). Tidak biasa: radang paru-paru (ILD), hepatotoksisitas, kegagalan hati, hiperplasia regeneratif nodular, hipertensi portal, extravasation tempat suntikan (eritema, nyeri, kerengsaan kulit, sakit atau bengkak). Sebagai tambahan, hiperbilirubinemia telah diperhatikan. Dalam ujian klinikal, peningkatan transaminase serum (Gred 1-4) berlaku semasa rawatan dengan trastuzumab emtansine dan umumnya sementara. Peningkatan transaminase paling sering bersifat sementara, memuncak pada hari ke-8 selepas pemberian dos. Selepas itu, ketoksikan menurun ke Gred 1 atau hilang sebelum kitaran seterusnya. Terdapat juga kesan kumulatif (peratusan pesakit dengan peningkatan ALT / AST Gred 1-2 meningkat dengan kitaran berikutnya). Pada pesakit dengan tahap transaminase yang tinggi, majoriti pesakit mengalami penurunan atau pemulihan toksisiti Gred 1 dalam tempoh 30 hari dari dos terakhir trastuzumab emtansine. Disfungsi ventrikel kiri ditemui pada 2.2% pesakit yang mengambil bahagian dalam ujian klinikal. Dalam kebanyakan kes, pengurangan LVEF Gred 1 atau 2. adalah tanpa gejala. Ketoksikan Gred 3 atau 4. diperhatikan pada 0.4% pesakit, biasanya semasa kitaran awal rawatan (1-2). Kejadian hemoragik yang teruk (Gred ≥3) dilaporkan pada 2.2% daripada semua pesakit. Thrombocytopenia berlaku pada 24.9% pesakit dalam ujian klinikal dan merupakan reaksi buruk yang paling biasa yang menyebabkan penghentian terapi. Dalam ujian klinikal, kejadian dan keparahan trombositopenia lebih tinggi pada pesakit Asia. Beberapa pesakit yang mengalami komplikasi ini juga dirawat dengan antikoagulasi. Terdapat episod pendarahan fatal dan komplikasi pendarahan teruk, termasuk pendarahan CNS 5.3% pesakit diuji positif antibodi anti-trastuzumab emtansine.

Kehamilan dan penyusuan

Penggunaan trastuzumab emtansine pada wanita hamil tidak digalakkan. Sebelum hamil, wanita harus diberitahu tentang kemungkinan membahayakan janin. Walau bagaimanapun, pesakit yang hamil harus segera menghubungi doktor. Sekiranya seorang wanita hamil dirawat dengan trastuzumab emtansine, disyorkan pemantauan ketat oleh pasukan pelbagai disiplin. Trastuzumab boleh menyebabkan kemudaratan atau kematian janin jika diberikan kepada wanita hamil. Pada kanak-kanak wanita hamil yang dirawat dengan penyediaannya, kes-kes oligohidramnios, beberapa di antaranya membawa kepada hipoplasia paru-paru yang boleh membawa maut. DM1, komponen sitotoksik trastuzumab emtansine, mungkin teratogenik dan berpotensi menjadi embriooksik. Wanita harus berhenti menyusu sebelum memulakan terapi trastuzumab emtansine. Pesakit boleh memulakan penyusuan 7 bulan setelah menghentikan rawatan. Wanita yang berpotensi melahirkan anak harus menggunakan alat kontrasepsi yang berkesan semasa rawatan dengan ubat tersebut dan selama 7 bulan setelah dos terakhir trastuzumab emtansine. Kaedah kontraseptif yang berkesan juga harus digunakan oleh lelaki atau pasangan wanita mereka.

Komen

Pesakit yang mengalami reaksi berkaitan infus tidak boleh memandu atau menggunakan mesin sehingga gejala ini dapat diselesaikan. Maklumat disediakan berdasarkan SPC dari 13 Julai 2017 SmPC terkini boleh didapati di www.roche.pl.

Interaksi

Hasil in vitro dari kajian metabolisme pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahawa DM1 dimetabolisme terutama oleh enzim CYP3A4 dan pada tahap yang lebih rendah oleh CYP3A5. Penggunaan perencat CYP3A4 yang kuat (contohnya, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin dan voriconazole) harus dielakkan kerana ini boleh meningkatkan tahap dan toksisitas DM1. Rumusan alternatif yang tidak menghalang atau hanya sedikit menghalang CYP3A4 harus dipertimbangkan. Sekiranya penggunaan perencat CYP3A4 yang kuat tidak dapat dielakkan, dan jika boleh, pertimbangkan untuk melambatkan pemberian trastuzumab emtansine sehingga penghambat CYP3A4 dibebaskan dari peredaran (kira-kira separuh hayat penghambat). Walau bagaimanapun, jika perencat CYP3A4 yang kuat digunakan bersamaan, dan rawatan dengan trastuzumab emtansine tidak dapat ditunda, pesakit harus dipantau dengan teliti untuk mendapatkan kesan buruk dalam kes seperti itu.

Penyediaannya mengandungi bahan: Trastuzumab emtansine