Jumaat, 29 November 2013.- Satu pasukan penyelidik telah memberi kejelasan baru kepada imej bagaimana interaksi antara gen dan alam sekitar dapat membunuh sel-sel saraf yang menghasilkan dopamin, yang merupakan neurotransmitter yang menghantar mesej ke bahagian otak yang Ia mengawal pergerakan dan koordinasi.
Penemuannya, yang diterangkan dalam sebuah artikel yang diterbitkan dalam edisi digital 'Cell' edisi Rabu ini, termasuk pengenalpastian molekul yang melindungi neuron daripada kerosakan racun perosak.
"Untuk pertama kalinya, kami telah menggunakan sel stem manusia yang berasal dari pesakit Parkinson untuk menunjukkan bahawa mutasi genetik yang digabungkan dengan pendedahan racun perosak mencipta senario 'double hit', menghasilkan radikal bebas di neuron yang menyahaktifkan jalur molekul spesifik yang menyebabkan kematian sel saraf, "jelas Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor dan pengarah Del E. Webb Sanford Center - Burnham Institut Penyelidikan Perubatan untuk Penuaan Neurosains dan Penyelidikan Stem Cell dan pengarang utama kajian.
Sehingga kini, hubungan antara racun perosak dan penyakit Parkinson didasarkan terutamanya kepada kajian haiwan dan penyelidikan epidemiologi yang menunjukkan peningkatan risiko patologi di kalangan petani, penduduk luar bandar dan lain-lain yang terdedah kepada bahan kimia pertanian.
Dalam kajian baru, Lipton, bersama dengan Rajesh Ambasudhan, penolong profesor penyelidikan di 'Del E. Webb Center', di Arizona, dan Rudolf Jaenisch, ahli pendiri Institut Penyelidikan Biologi Whitehead, di Cambridge, Massachusetts, dan profesor Biologi di Massachusetts Institute of Technology (MIT) menggunakan sel-sel kulit daripada pesakit Parkinson yang mempunyai mutasi dalam gen yang menyusun protein yang dipanggil alpha-synuclein.
Alpha-synuclein adalah protein utama yang terdapat dalam badan Lewy, kumpulan protein yang merupakan penyakit patologi penyakit Parkinson. Dengan menggunakan sel kulit pesakit, penyelidik mencipta sel-sel manusia pluripotential (hiPSCs) dengan mutasi itu dan kemudian memperbaiki mutasi alpha-synuclein dalam sel lain.
Seterusnya, penulis karya ini memprogram semula semua sel ini untuk menukarkannya ke dalam jenis tertentu sel saraf yang rosak dalam penyakit Parkinson, neuron yang dipanggil A9, dengan itu mewujudkan dua set neuron serupa dalam semua aspek kecuali mutasi. alpha-synuclein yang mengandungi dopamin.
"Pendedahan neuron biasa dan mutan kepada racun perosak, termasuk paraquat, maneb dan rotenone, menghasilkan radikal bebas yang berlebihan dalam sel dengan mutasi, menyebabkan kerosakan pada neuron yang mengandungi dopamine yang menyebabkan kematian sel, " kata Frank Soldner., penyelidik saintifik di makmal Jaenisch dan penulis bersama kajian itu.
Penyelidik di 'Del E. Webb Center' dan pengarang kerja, Scott Ryan, menambah bahawa kesan buruk racun perosak ini diperhatikan dengan pendedahan yang singkat pada dos yang jauh di bawah paras yang diterima oleh Agensi Perlindungan Alam Sekitar A.S. (EPA), dalam akronim dalam bahasa Inggeris).
Mempunyai akses kepada neuron serasi genetik dengan pengecualian mutasi tunggal memudahkan penafsiran sumbangan genetik kepada kematian neuron yang disebabkan oleh racun perosak. Dalam kes ini, penyelidik dapat menentukan bagaimana sel-sel dengan mutasi itu, apabila terdedah kepada racun perosak, mengganggu laluan mitoncodrial utama yang dipanggil MEF2C-PGC1alpha, yang biasanya melindungi neuron yang mengandungi dopamin.
Radikal bebas menyerang protein MEF2C, yang mengakibatkan kehilangan fungsi laluan ini, yang sebaliknya akan melindungi sel-sel saraf dari racun perosak. "Apabila kita memahami laluan dan molekul yang diubah oleh racun perosak, kami menggunakan ujian berprestasi tinggi untuk mengenal pasti molekul yang dapat menghalang kesan radikal bebas dalam laluan, " kata Lipton.
Salah satu molekul yang dikenalpasti adalah isokazaz, yang melindungi neuron mutant dari kematian sel yang disebabkan oleh racun perosak yang dianalisis. Beberapa ubat yang diluluskan oleh agensi ubat AS (FDA) mengandungi derivatif isokazaz, yang menunjukkan bahawa penemuan ini, menurut Lipton, mungkin mempunyai implikasi klinikal yang berpotensi untuk penggunaan semula ubat-ubatan ini untuk merawat Parkinson.
Walaupun kajian itu jelas menunjukkan hubungan antara mutasi, alam sekitar dan kerosakan yang disebabkan oleh neuron yang mengandungi dopamin, ia tidak mengecualikan bahawa mutasi dan laluan lain juga penting. Pasukan ini merancang untuk meneroka mekanisme molekul tambahan yang menunjukkan bagaimana gen dan alam sekitar berinteraksi untuk menyumbang kepada penyakit Parkinson dan penyakit neurodegenerative lain, seperti sklerosis lateral Alzheimer dan amyotrophik.
"Dari pengetahuan tentang mutasi yang menimbulkan risiko penyakit ini, kami berharap untuk meramalkan masa depan yang khususnya harus mengelakkan pendedahan kepada alam sekitar. Di samping itu, kami akan dapat mengesan pesakit yang boleh mendapat manfaat daripada rawatan khusus yang dapat mencegah, merawat atau mungkin menyembuhkan penyakit ini, "kata Lipton.
Sumber:
Tag:
Daftar Keluar Ekspres Berita Kesihatan
Penemuannya, yang diterangkan dalam sebuah artikel yang diterbitkan dalam edisi digital 'Cell' edisi Rabu ini, termasuk pengenalpastian molekul yang melindungi neuron daripada kerosakan racun perosak.
"Untuk pertama kalinya, kami telah menggunakan sel stem manusia yang berasal dari pesakit Parkinson untuk menunjukkan bahawa mutasi genetik yang digabungkan dengan pendedahan racun perosak mencipta senario 'double hit', menghasilkan radikal bebas di neuron yang menyahaktifkan jalur molekul spesifik yang menyebabkan kematian sel saraf, "jelas Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor dan pengarah Del E. Webb Sanford Center - Burnham Institut Penyelidikan Perubatan untuk Penuaan Neurosains dan Penyelidikan Stem Cell dan pengarang utama kajian.
Sehingga kini, hubungan antara racun perosak dan penyakit Parkinson didasarkan terutamanya kepada kajian haiwan dan penyelidikan epidemiologi yang menunjukkan peningkatan risiko patologi di kalangan petani, penduduk luar bandar dan lain-lain yang terdedah kepada bahan kimia pertanian.
Dalam kajian baru, Lipton, bersama dengan Rajesh Ambasudhan, penolong profesor penyelidikan di 'Del E. Webb Center', di Arizona, dan Rudolf Jaenisch, ahli pendiri Institut Penyelidikan Biologi Whitehead, di Cambridge, Massachusetts, dan profesor Biologi di Massachusetts Institute of Technology (MIT) menggunakan sel-sel kulit daripada pesakit Parkinson yang mempunyai mutasi dalam gen yang menyusun protein yang dipanggil alpha-synuclein.
Alpha-synuclein adalah protein utama yang terdapat dalam badan Lewy, kumpulan protein yang merupakan penyakit patologi penyakit Parkinson. Dengan menggunakan sel kulit pesakit, penyelidik mencipta sel-sel manusia pluripotential (hiPSCs) dengan mutasi itu dan kemudian memperbaiki mutasi alpha-synuclein dalam sel lain.
Seterusnya, penulis karya ini memprogram semula semua sel ini untuk menukarkannya ke dalam jenis tertentu sel saraf yang rosak dalam penyakit Parkinson, neuron yang dipanggil A9, dengan itu mewujudkan dua set neuron serupa dalam semua aspek kecuali mutasi. alpha-synuclein yang mengandungi dopamin.
"Pendedahan neuron biasa dan mutan kepada racun perosak, termasuk paraquat, maneb dan rotenone, menghasilkan radikal bebas yang berlebihan dalam sel dengan mutasi, menyebabkan kerosakan pada neuron yang mengandungi dopamine yang menyebabkan kematian sel, " kata Frank Soldner., penyelidik saintifik di makmal Jaenisch dan penulis bersama kajian itu.
Penyelidik di 'Del E. Webb Center' dan pengarang kerja, Scott Ryan, menambah bahawa kesan buruk racun perosak ini diperhatikan dengan pendedahan yang singkat pada dos yang jauh di bawah paras yang diterima oleh Agensi Perlindungan Alam Sekitar A.S. (EPA), dalam akronim dalam bahasa Inggeris).
Mempunyai akses kepada neuron serasi genetik dengan pengecualian mutasi tunggal memudahkan penafsiran sumbangan genetik kepada kematian neuron yang disebabkan oleh racun perosak. Dalam kes ini, penyelidik dapat menentukan bagaimana sel-sel dengan mutasi itu, apabila terdedah kepada racun perosak, mengganggu laluan mitoncodrial utama yang dipanggil MEF2C-PGC1alpha, yang biasanya melindungi neuron yang mengandungi dopamin.
Radikal bebas menyerang protein MEF2C, yang mengakibatkan kehilangan fungsi laluan ini, yang sebaliknya akan melindungi sel-sel saraf dari racun perosak. "Apabila kita memahami laluan dan molekul yang diubah oleh racun perosak, kami menggunakan ujian berprestasi tinggi untuk mengenal pasti molekul yang dapat menghalang kesan radikal bebas dalam laluan, " kata Lipton.
Salah satu molekul yang dikenalpasti adalah isokazaz, yang melindungi neuron mutant dari kematian sel yang disebabkan oleh racun perosak yang dianalisis. Beberapa ubat yang diluluskan oleh agensi ubat AS (FDA) mengandungi derivatif isokazaz, yang menunjukkan bahawa penemuan ini, menurut Lipton, mungkin mempunyai implikasi klinikal yang berpotensi untuk penggunaan semula ubat-ubatan ini untuk merawat Parkinson.
Walaupun kajian itu jelas menunjukkan hubungan antara mutasi, alam sekitar dan kerosakan yang disebabkan oleh neuron yang mengandungi dopamin, ia tidak mengecualikan bahawa mutasi dan laluan lain juga penting. Pasukan ini merancang untuk meneroka mekanisme molekul tambahan yang menunjukkan bagaimana gen dan alam sekitar berinteraksi untuk menyumbang kepada penyakit Parkinson dan penyakit neurodegenerative lain, seperti sklerosis lateral Alzheimer dan amyotrophik.
"Dari pengetahuan tentang mutasi yang menimbulkan risiko penyakit ini, kami berharap untuk meramalkan masa depan yang khususnya harus mengelakkan pendedahan kepada alam sekitar. Di samping itu, kami akan dapat mengesan pesakit yang boleh mendapat manfaat daripada rawatan khusus yang dapat mencegah, merawat atau mungkin menyembuhkan penyakit ini, "kata Lipton.
Sumber:
