Isnin, 6 Mei 2013.- Penyakit kritikal, contoh tekanan fizikal akut yang teruk, sering diiringi oleh hypercortisolemia, yang berkadar dengan keparahan penyakit. Pemerhatian ini selalu dikaitkan dengan pengaktifan paksi hypothalamic-pituitary-adrenal yang disebabkan oleh stres, dan kepada pengeluaran kortisol sebagai tindak balas kepada peningkatan kortikotropin.
Walau bagaimanapun, tindak balas tekanan ini mungkin tidak mencukupi untuk meningkatkan evolusi pesakit yang mempunyai kekurangan adrenal relatif. Vermes et al. Mereka melaporkan hanya tahap kortikotropin sementara semasa penyakit kritikal, sementara tahap kortisol kekal tinggi. Penyisihan paradoks antara paras kortisol dan kortikotropin juga telah diperhatikan dalam keadaan tekanan yang lain.
Sebagai tambahan kepada pengaktifan alternatif pengeluaran kortisol, seperti sitokin proinflamasi, penjelasan lain untuk peningkatan kortisol dengan penekanan kortikotropin boleh menjadi penurunan degradasi kortisol.
Laluan utama pelepasan kortisol adalah hati (melalui reductase A-ring ) dan buah pinggang (melalui 11? -Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 , yang mengubah kortisol menjadi kortison). Degradasi kortisol ini dikompensasi oleh regenerasinya daripada kortison, melalui 11? -Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11? -HSD1) dalam hati dan jaringan adiposa. Peraturan enzim ini adalah rumit.
Sebaliknya, pesakit kritikal, paras asid hempedu yang tinggi boleh mempunyai kuasa menindas yang kuat terhadap ungkapan dan aktiviti enzim yang memetabolisme kortisol.
Penulis menganggap bahawa metabolisme kortisol dikurangkan semasa penyakit kritikal, menyumbang kepada hypercortisolemia yang kekal yang memberi maklum balas negatif dari kortikotropin.
Untuk menilai enzim yang paling penting yang memetabolisme kortisol, 5 aspek metabolisme mereka diuji dalam 158 pesakit dalam unit rawatan intensif (ICU), yang dibandingkan dengan 64 kawalan:
a) tahap harian kortikotropin dan kortisol;
b) pelepasan, metabolisme dan pengeluaran kortisol plasma semasa penyerapan hormon steroid bertanda deuterium sebagai pengesan;
c) pelepasan plasma 100 mg hidrokortison;
d) tahap metabolit kortisol urin dan,
e) tahap RNA utusan (mRNA) dan protein di hati dan tisu adipose.
Telah didapati bahawa tahap kortisol yang beredar di kalangan pesakit yang dimasukkan ke ICU lebih tinggi daripada kawalan, manakala tahap kortikotropin lebih rendah. Pada pesakit, pengeluaran kortisol adalah 83% lebih tinggi, dengan pengurangan pelepasan> 50% semasa infusi pengesan dan juga selepas pentadbiran 100 mg hidrokortison.
Semua faktor ini mewakili peningkatan tahap kortisol plasma dengan faktor 3.5 berbanding dengan kawalan. Pengubahan pembersihan kortisol juga dikaitkan dengan tindak balas kortisol yang lebih rendah untuk rangsangan kortikotrophin. Pengurangan metabolisme kortisol dikaitkan dengan pengurangan pengaktifan kortisol dalam hati dan ginjal, seperti yang dibuktikan oleh jumlah kortisol kencing, pengesan kinetik dan penilaian sampel biopsi hati.
Dalam kajian ini, paras kortisol yang meningkat dalam pesakit yang kritikal hanya sebahagiannya dijelaskan oleh peningkatan 83% dalam pengeluaran kortisol, berbanding kawalan. Kerana paras kortikotrophin secara paradoks rendah dalam kumpulan pesakit, kewujudan mekanisme yang bergantung kepada paksi hipotalamik-pituitari-adrenal disyaki. Penulis mengesahkan bahawa perubahan pelepasan kortisol menyumbang kepada hypercortisolemia, kesan yang telah diperhatikan dalam kajian yang dijalankan pada tahun 1950-an, sebelum pelaksanaan UTI.
Pengurangan pelepasan kortisol boleh dijelaskan oleh tahap reduktase A-ring reducers dan 11? -HSD2. Dalam keadaan lain di mana metabolisme kortisol dikurangkan, seperti kekurangan kongenital 11? -HSD2, maklum balas negatif dari paksi hipotalamik-pituitari-adrenal menghasilkan peraturan pampasan di bawah rembesan kortisol, dengan tahap yang lebih rendah atrofi kortikotropik dan adrenokortikal. Tahap kortisol yang meningkat dan pengeluaran pada pesakit yang dirawat di UTI menggambarkan kehadiran rangsangan kekal rembesan kortisol.
Dengan kehadiran tahap kortikotropin yang rendah, penjelasan boleh menjadi sensitiviti yang meningkat kepada kortikotrophin. Walau bagaimanapun, penulis berpendapat bahawa ini seolah-olah mustahil semasa penyakit kritikal, memandangkan tindak balas kortisol terhadap rangsangan kortikotrophin tidak meningkat. Kemungkinan besar, mereka mengatakan, ada bahan lain yang terlibat, seperti neuropeptida, katekolamin atau sitokin, terutama kerana tahap sitokin sangat tinggi dan berkorelasi positif dengan pengeluaran kortisol.
Peranan sitokin juga telah disokong oleh penemuan bahawa hanya pesakit yang mempunyai keradangan ketara mempunyai paras pengeluaran kortisol yang lebih tinggi daripada kawalan, sementara pembersihan kortisol ditindas tanpa menghiraukan status keradangan. Para penulis menyatakan bahawa pada pesakit dengan pengurangan kortisol yang dikurangkan, masih perlu untuk menyiasat sama ada atrofi adrenokortik dikaitkan dengan pengurangan yang berterusan dalam pengaktifan reseptor kortikotropin dalam sel adrenokortikal.
Walau bagaimanapun, mereka perhatikan, mekanisme ini akan menjelaskan insiden ketidakstabilan vaskular yang tinggi dalam pesakit pembedahan dengan penyakit kritikal yang berpanjangan, "yang disokong oleh pemerhatian kami bahawa pesakit yang sekurang-kurangnya bertindak balas terhadap rangsangan kortikotrophin mempunyai pengeluaran dan pelepasan kortisol yang lebih rendah, walaupun paras kortisol asas yang sama, berbanding pesakit lain. "
Walaupun setiap kajian berasingan menunjukkan ini, pengesahan penemuan melalui penggunaan pelbagai pendekatan membantu membuat kesimpulan. Perkumuhan kortisol kencing telah dinaikkan pesakit kritikal, tetapi tahap metabolit kortisol adalah normal atau rendah meskipun pengeluaran kortisol meningkat; Corak ini agak berbeza daripada corak sindrom Cushing.
Dalam pesakit kritikal, jumlah metabolit kortisol kencing menunjukkan aktiviti yang lebih rendah dari reductases cincin A dan penindasan bersih laluan dari kortisol ke kortison. Tafsiran ini disahkan oleh tahap mRNA dan protein yang rendah dan oleh aktiviti rendah reduktase A-ring dalam sampel biopsi hati.
Para pengarang menyesal tidak mempunyai sampel buah pinggang untuk mengukur tahap 11? -HSD2, tetapi dalam pesakit yang kritikal, kajian dengan isotop stabil menunjukkan pengubahan pengeluaran kortison, menunjukkan bahawa aktiviti 11? -HSD2 adalah ditindas
Sebaliknya, aktiviti protein 11? -HSD1 dan enzim dalam sampel biopsi, dan penjanaan kortisol D3 dalam vivo tidak diubah, jadi tidak mungkin perubahan semula kortisol dari Cortisone mewakili beberapa peranan pada pesakit. "Walaupun secara teori hipoperfusi organ yang memetabolisme kortisol dapat mengurangkan kemerosotan kortisol, " kata penulis, "faktor ini tidak menjelaskan penemuan kami.
Sebaliknya, asid hempedu dikenali sebagai penghambat daya saing dan penyekat transkripsi enzim metabolizing kortisol. Pemerhatian pada pesakit dan haiwan dengan kolestasis menjelaskan perencatan metabolisme glukokortikoid oleh asid hempedu.
Hubungan negatif antara ungkapan dan aktiviti reductases A-cincin dan tahap pengedaran hempedu hempedu menunjukkan bahawa dalam pesakit kritikal kadar asid hempedu yang tinggi dapat mengurangkan metabolisme kortisol, hipotesis yang masih belum disahkan oleh siasatan lain. "
Antara batasan kajian mereka, para penyelidik menyebut:
Pertama sekali, ia adalah ideal untuk mendokumenkan semua perubahan dalam populasi pesakit tunggal yang tidak mungkin, sebahagiannya atas sebab etika. Walau bagaimanapun, mereka mengesahkan, 5 kumpulan pesakit telah dibandingkan dan keputusan semua kajian menyokong hipotesis mereka tentang pengurangan kemerosotan kortisol.
Kedua, sampel biopsi diperolehi di autopsi, yang boleh menghasilkan ralat. Walau bagaimanapun, mereka berkata, pengurangan pembuangan kortisol juga diperhatikan pada pesakit yang terselamat.
Penemuan ini mempunyai kesan klinikal.
"Data kami menunjukkan bahawa tindak balas kortikol yang rendah terhadap rangsangan kortikotropin tidak semestinya mencerminkan kekurangan adrenal."
Kewujudan hypercortisolemia semasa penyakit kritikal yang diperolehi daripada pengurangan kemerosotan kortisol "mengubah pengetahuan kita tentang tindak balas tekanan."
Pengaktifan kortisol yang lebih rendah mungkin penting bukan sahaja untuk meningkatkan tahap pengedarannya tetapi juga untuk meningkatkan tahap dan aktiviti kortisol dalam tisu vital yang menyatakan enzim-enzim yang menghambat. Tetapi dalam praktiknya, data menunjukkan bahawa "dosis tegangan" hidrokortison (200 mg / hari), yang digunakan untuk menggantikan pengeluaran kortisol dalam pesakit kritikal yang disyaki kekurangan adrenal, berada di tolak 3 kali lebih tinggi.
Akhirnya, mereka berkata, "data kami menunjukkan bahawa tindak balas kortikol yang rendah terhadap rangsangan kortikotrophin tidak semestinya mencerminkan kekurangan adrenal, kerana pengeluaran kortisol dalam pesakit kritikal tidak mengekalkan subnormal dan penindasan penjelasan kortisol mengekalkan Oleh itu, keputusan kami dapat membantu menjelaskan mengapa ujian menyiasat kesan pentadbiran harian 200 mg hydrocortisone pada pesakit dengan sepsis (berdasarkan tindak balas kortisol yang rendah terhadap rangsangan kortikotropin) telah memberikan keputusan yang bercanggah. "
Akhirnya, penulis menyimpulkan bahawa dalam pesakit kritikal yang dimasukkan ke ICU, tahap kortisol darah yang tidak normal dapat dijelaskan oleh pengurangan metabolisme mereka. Temuan ini mempunyai implikasi yang berpotensi untuk diagnosis ketidaksuburan adrenal dan rawatannya pada pesakit yang dimasukkan ke ICU.
Sumber:
Tag:
Daftar Keluar Ekspres Kesihatan Seksualiti
Walau bagaimanapun, tindak balas tekanan ini mungkin tidak mencukupi untuk meningkatkan evolusi pesakit yang mempunyai kekurangan adrenal relatif. Vermes et al. Mereka melaporkan hanya tahap kortikotropin sementara semasa penyakit kritikal, sementara tahap kortisol kekal tinggi. Penyisihan paradoks antara paras kortisol dan kortikotropin juga telah diperhatikan dalam keadaan tekanan yang lain.
Sebagai tambahan kepada pengaktifan alternatif pengeluaran kortisol, seperti sitokin proinflamasi, penjelasan lain untuk peningkatan kortisol dengan penekanan kortikotropin boleh menjadi penurunan degradasi kortisol.
Laluan utama pelepasan kortisol adalah hati (melalui reductase A-ring ) dan buah pinggang (melalui 11? -Hydroxysteroid dehydrogenase type 2 , yang mengubah kortisol menjadi kortison). Degradasi kortisol ini dikompensasi oleh regenerasinya daripada kortison, melalui 11? -Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11? -HSD1) dalam hati dan jaringan adiposa. Peraturan enzim ini adalah rumit.
Sebaliknya, pesakit kritikal, paras asid hempedu yang tinggi boleh mempunyai kuasa menindas yang kuat terhadap ungkapan dan aktiviti enzim yang memetabolisme kortisol.
Penulis menganggap bahawa metabolisme kortisol dikurangkan semasa penyakit kritikal, menyumbang kepada hypercortisolemia yang kekal yang memberi maklum balas negatif dari kortikotropin.
Kaedah
Untuk menilai enzim yang paling penting yang memetabolisme kortisol, 5 aspek metabolisme mereka diuji dalam 158 pesakit dalam unit rawatan intensif (ICU), yang dibandingkan dengan 64 kawalan:
a) tahap harian kortikotropin dan kortisol;
b) pelepasan, metabolisme dan pengeluaran kortisol plasma semasa penyerapan hormon steroid bertanda deuterium sebagai pengesan;
c) pelepasan plasma 100 mg hidrokortison;
d) tahap metabolit kortisol urin dan,
e) tahap RNA utusan (mRNA) dan protein di hati dan tisu adipose.
Keputusan
Telah didapati bahawa tahap kortisol yang beredar di kalangan pesakit yang dimasukkan ke ICU lebih tinggi daripada kawalan, manakala tahap kortikotropin lebih rendah. Pada pesakit, pengeluaran kortisol adalah 83% lebih tinggi, dengan pengurangan pelepasan> 50% semasa infusi pengesan dan juga selepas pentadbiran 100 mg hidrokortison.
Semua faktor ini mewakili peningkatan tahap kortisol plasma dengan faktor 3.5 berbanding dengan kawalan. Pengubahan pembersihan kortisol juga dikaitkan dengan tindak balas kortisol yang lebih rendah untuk rangsangan kortikotrophin. Pengurangan metabolisme kortisol dikaitkan dengan pengurangan pengaktifan kortisol dalam hati dan ginjal, seperti yang dibuktikan oleh jumlah kortisol kencing, pengesan kinetik dan penilaian sampel biopsi hati.
Komen
Dalam kajian ini, paras kortisol yang meningkat dalam pesakit yang kritikal hanya sebahagiannya dijelaskan oleh peningkatan 83% dalam pengeluaran kortisol, berbanding kawalan. Kerana paras kortikotrophin secara paradoks rendah dalam kumpulan pesakit, kewujudan mekanisme yang bergantung kepada paksi hipotalamik-pituitari-adrenal disyaki. Penulis mengesahkan bahawa perubahan pelepasan kortisol menyumbang kepada hypercortisolemia, kesan yang telah diperhatikan dalam kajian yang dijalankan pada tahun 1950-an, sebelum pelaksanaan UTI.
Pengurangan pelepasan kortisol boleh dijelaskan oleh tahap reduktase A-ring reducers dan 11? -HSD2. Dalam keadaan lain di mana metabolisme kortisol dikurangkan, seperti kekurangan kongenital 11? -HSD2, maklum balas negatif dari paksi hipotalamik-pituitari-adrenal menghasilkan peraturan pampasan di bawah rembesan kortisol, dengan tahap yang lebih rendah atrofi kortikotropik dan adrenokortikal. Tahap kortisol yang meningkat dan pengeluaran pada pesakit yang dirawat di UTI menggambarkan kehadiran rangsangan kekal rembesan kortisol.
Dengan kehadiran tahap kortikotropin yang rendah, penjelasan boleh menjadi sensitiviti yang meningkat kepada kortikotrophin. Walau bagaimanapun, penulis berpendapat bahawa ini seolah-olah mustahil semasa penyakit kritikal, memandangkan tindak balas kortisol terhadap rangsangan kortikotrophin tidak meningkat. Kemungkinan besar, mereka mengatakan, ada bahan lain yang terlibat, seperti neuropeptida, katekolamin atau sitokin, terutama kerana tahap sitokin sangat tinggi dan berkorelasi positif dengan pengeluaran kortisol.
Peranan sitokin juga telah disokong oleh penemuan bahawa hanya pesakit yang mempunyai keradangan ketara mempunyai paras pengeluaran kortisol yang lebih tinggi daripada kawalan, sementara pembersihan kortisol ditindas tanpa menghiraukan status keradangan. Para penulis menyatakan bahawa pada pesakit dengan pengurangan kortisol yang dikurangkan, masih perlu untuk menyiasat sama ada atrofi adrenokortik dikaitkan dengan pengurangan yang berterusan dalam pengaktifan reseptor kortikotropin dalam sel adrenokortikal.
Walau bagaimanapun, mereka perhatikan, mekanisme ini akan menjelaskan insiden ketidakstabilan vaskular yang tinggi dalam pesakit pembedahan dengan penyakit kritikal yang berpanjangan, "yang disokong oleh pemerhatian kami bahawa pesakit yang sekurang-kurangnya bertindak balas terhadap rangsangan kortikotrophin mempunyai pengeluaran dan pelepasan kortisol yang lebih rendah, walaupun paras kortisol asas yang sama, berbanding pesakit lain. "
Walaupun setiap kajian berasingan menunjukkan ini, pengesahan penemuan melalui penggunaan pelbagai pendekatan membantu membuat kesimpulan. Perkumuhan kortisol kencing telah dinaikkan pesakit kritikal, tetapi tahap metabolit kortisol adalah normal atau rendah meskipun pengeluaran kortisol meningkat; Corak ini agak berbeza daripada corak sindrom Cushing.
Dalam pesakit kritikal, jumlah metabolit kortisol kencing menunjukkan aktiviti yang lebih rendah dari reductases cincin A dan penindasan bersih laluan dari kortisol ke kortison. Tafsiran ini disahkan oleh tahap mRNA dan protein yang rendah dan oleh aktiviti rendah reduktase A-ring dalam sampel biopsi hati.
Para pengarang menyesal tidak mempunyai sampel buah pinggang untuk mengukur tahap 11? -HSD2, tetapi dalam pesakit yang kritikal, kajian dengan isotop stabil menunjukkan pengubahan pengeluaran kortison, menunjukkan bahawa aktiviti 11? -HSD2 adalah ditindas
Sebaliknya, aktiviti protein 11? -HSD1 dan enzim dalam sampel biopsi, dan penjanaan kortisol D3 dalam vivo tidak diubah, jadi tidak mungkin perubahan semula kortisol dari Cortisone mewakili beberapa peranan pada pesakit. "Walaupun secara teori hipoperfusi organ yang memetabolisme kortisol dapat mengurangkan kemerosotan kortisol, " kata penulis, "faktor ini tidak menjelaskan penemuan kami.
Sebaliknya, asid hempedu dikenali sebagai penghambat daya saing dan penyekat transkripsi enzim metabolizing kortisol. Pemerhatian pada pesakit dan haiwan dengan kolestasis menjelaskan perencatan metabolisme glukokortikoid oleh asid hempedu.
Hubungan negatif antara ungkapan dan aktiviti reductases A-cincin dan tahap pengedaran hempedu hempedu menunjukkan bahawa dalam pesakit kritikal kadar asid hempedu yang tinggi dapat mengurangkan metabolisme kortisol, hipotesis yang masih belum disahkan oleh siasatan lain. "
Antara batasan kajian mereka, para penyelidik menyebut:
Pertama sekali, ia adalah ideal untuk mendokumenkan semua perubahan dalam populasi pesakit tunggal yang tidak mungkin, sebahagiannya atas sebab etika. Walau bagaimanapun, mereka mengesahkan, 5 kumpulan pesakit telah dibandingkan dan keputusan semua kajian menyokong hipotesis mereka tentang pengurangan kemerosotan kortisol.
Kedua, sampel biopsi diperolehi di autopsi, yang boleh menghasilkan ralat. Walau bagaimanapun, mereka berkata, pengurangan pembuangan kortisol juga diperhatikan pada pesakit yang terselamat.
Penemuan ini mempunyai kesan klinikal.
"Data kami menunjukkan bahawa tindak balas kortikol yang rendah terhadap rangsangan kortikotropin tidak semestinya mencerminkan kekurangan adrenal."
Kewujudan hypercortisolemia semasa penyakit kritikal yang diperolehi daripada pengurangan kemerosotan kortisol "mengubah pengetahuan kita tentang tindak balas tekanan."
Pengaktifan kortisol yang lebih rendah mungkin penting bukan sahaja untuk meningkatkan tahap pengedarannya tetapi juga untuk meningkatkan tahap dan aktiviti kortisol dalam tisu vital yang menyatakan enzim-enzim yang menghambat. Tetapi dalam praktiknya, data menunjukkan bahawa "dosis tegangan" hidrokortison (200 mg / hari), yang digunakan untuk menggantikan pengeluaran kortisol dalam pesakit kritikal yang disyaki kekurangan adrenal, berada di tolak 3 kali lebih tinggi.
Akhirnya, mereka berkata, "data kami menunjukkan bahawa tindak balas kortikol yang rendah terhadap rangsangan kortikotrophin tidak semestinya mencerminkan kekurangan adrenal, kerana pengeluaran kortisol dalam pesakit kritikal tidak mengekalkan subnormal dan penindasan penjelasan kortisol mengekalkan Oleh itu, keputusan kami dapat membantu menjelaskan mengapa ujian menyiasat kesan pentadbiran harian 200 mg hydrocortisone pada pesakit dengan sepsis (berdasarkan tindak balas kortisol yang rendah terhadap rangsangan kortikotropin) telah memberikan keputusan yang bercanggah. "
Akhirnya, penulis menyimpulkan bahawa dalam pesakit kritikal yang dimasukkan ke ICU, tahap kortisol darah yang tidak normal dapat dijelaskan oleh pengurangan metabolisme mereka. Temuan ini mempunyai implikasi yang berpotensi untuk diagnosis ketidaksuburan adrenal dan rawatannya pada pesakit yang dimasukkan ke ICU.
Sumber:
